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聚合物组合在ASD设计中的协同作用、举例及思考和状态维持的协同作用
2021年01月13日    阅读量:     新闻来源:中国橡胶网 zimite.com  |  投稿

实际的处方设计中,受制于药用辅料的合规性、经济性等种种因素,制剂设计倾向于选择单一的聚合物作为ASD的载体,目前最常使用的有PVP,HPMC,HPMCAS,HPMCP等,虽然其中一些辅料已经能够确定有效的对难溶性药物或者水溶性差的新化学实体有很好的增溶效果,但在加速和长期稳定性实验中,则会因为结晶导致稳定性不达标。


三元ASD协同作用可能对固体分散体产生的影响


根据上述的情况,在设计ASD时,可以选择两种聚合物,与原型药物形成三元ASD,以求在ASD系统内维持和增强过饱和状态,提高并稳定增溶效果。


在ASD系统中,溶出曲线分别受到单个聚合物的特性调节中国橡胶网zimite.com。一些聚合物能够快速释放药物,而另一些可以在体外或体内溶出过程中有效抑制聚合物基质和溶解介质中的重结晶。具有不同亲水性/快速药物释放能力和药物结晶抑制作用的聚合物组合可实现三元ASD(含两种聚合物)优异的药物释放性能。除了提高溶出度,三元ASD的另一个设计驱动因素是储存稳定性的提高,即在长期储存过程中抑制药物重结晶。三元ASD将两种聚合物结合并表现出协同作用,而不是体现为分别使用每种聚合物(二元ASD)的特性调节:(i)表观动力学溶解度和药物过饱和生成程度的协同增加及维持和(ii)药物释放速率的协同增加以及过饱和的维持。这对难溶性药物ASD制剂设计提供了非常好的思路,下表为三元ASD的一些研究汇总。

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三元ASD设计的举例


举例1:

-原型药物:吲哚美辛IND

-聚合物1:丙烯酸树脂EUD(选择原因:抑制IND重结晶)

-聚合物2:聚维酮PVP(选择原因:抑制IND重结晶)

-载药量:80%或70%

-IND与聚合物添加比:

-稳定性结果及讨论:(X-ray方法)-二元/三元ASD的制备:将IND及聚合物1、2溶于甲醇,旋转蒸发去除溶剂

(1)    储存条件:40℃,33%RH;检测时间:5天、90天、180天

ASD-1:5天无定形态、90天部分结晶,180天结晶

ASD-2:5天无定形态、90天部分结晶,180天结晶

ASD-3:5天无定形态、90天无定形态,180天无定形态

(2)    储存条件:40℃,75%RH;检测时间:10天、60天、180天

ASD-1:10天无定形态、60天结晶,180天结晶

ASD-2:10天部分结晶、60天结晶,180天结晶

ASD-3:10天无定形态、60天无定形态,180天无定形态

结论:ASD3(三元固体分散体)能有效提高稳定性。

-溶出:所有ASD均实现增溶,趋势ASD-5>ASD-6>ASD-4

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就原型药物吲哚美辛IND而言,选择适当的聚合物,二元ASD可以达到溶出度的改善,但是从稳定性考虑,三元ASD表现出独特的优势。实际处方设计阶段,如在稳定性试验中ASD表现较差,可以在筛选聚合物之后,在多种能够改善溶出的聚合物载体中,搭配组合,试验是否能够产生协同作用,进一步提升溶出和稳定性。

举例2

-原型药物:灰黄霉素GIF

-聚合物1:羟丙纤维素(选择原因:有效改善GIF的润湿性)

-聚合物2:聚维酮PVP(选择原因:有效改善GIF的溶出度)

-聚合物3:聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物SOL

(选择原因:有效抑制GIF重结晶,维持GIF过饱和状态)

-API与聚合物总添加量比例:1:3

-二元/三元ASD的制备:丙酮-水-乙醇混合溶剂(不同的聚合物添加比,混合溶剂比例不同)

-抑制重结晶的能力:(去溶剂化试验,20ml-GIF丙酮溶液,与图中不同聚合物水溶液混合)


SOL有明显的抑制重结晶的能力,远远大于HPC及PVP。SOL-HPC、SOL-PVP抑制重结晶能力大幅度增加,而HPC-PVP抑制重结晶能力差,可以先确定三元ASD中的一个聚合物为SOL。


-润湿性增强:液体润湿增强因子(cosθs/cosθw)越大表明润湿增强作用更强

(液体均为含不同聚合物的GIF饱和水溶液)。

  二元ASD和三元ASD均能够增加润湿性,含HPC的系统润湿性增强最明显,PVP次之。

-溶出:根据不同添加比的二元ASD及三元ASD的溶出曲线,可以明显看出,尽管SOL-HPC也有一定的增溶效果,但SOL-PVP与原型药物GIF形成的三元ASD,能够最大限度的增加溶出。


结合润湿性及溶出的数据,可以确定PVP是更适合作为GIF三元ASD中的另一种聚合物。GIF-SOL-PVP三元ASD能够有效抑制GIF重结晶、改善溶出曲线。


对实际处方设计的思考

在二元ASD不能达到预期的过饱和维持及溶出特性时,可以考虑选择不同聚合物组合的三元ASD,以求聚合物之间产生协同效应,改善溶出、抑制重结晶、维持过饱和等特性。设计过程中,可以参考举例2的聚合物筛选过程,依据API的物理化学性质、或者需要改善的ASD的特性,有针对性的考察单一聚合物和聚合物组合,先确定一种优势更加明确/明显的化合物,在此基础上,进行第二种聚合物的筛选及优化。

[1] DEV PRASAD, Amorphous Stabilization and Dissolution Enhancementof Amorphous Ternary Solid Dispersions: Combination of Polymers ShowingDrug–Polymer Interaction for Synergistic Effects. (2014)

[2]Xie T, Taylor, Dissolution Performance of high drug loading celecoxibamorphous solid dispersions formulated with polymer combinations. (2016)

[3] Xie T, Taylor, Improved release of celecoxib from high drug loadingamorphous solid dispersions formulated with polyarylic acid and cellulosederivatives. (2016)

[4]Mahbubur Rahman, Synergistic and antagonistic effects of variousamphiphilic polymer combinations in enhancing griseofulvin release from ternaryamorphous solid dispersions. (2020)


标签:化工应用技术中心今日头条聚合物生物化学生物制药塑料
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