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北京大学朱戎研究员团队Nat. Commun.: 钴催化的氧化加氢酰胺化反应,能以高区域选择性得到α-叔酰胺类衍生物
2021年06月15日    阅读量:341     新闻来源:中国橡胶网 zimite.com    |  投稿

导读

北京大学朱戎研究员团队报道了依次经历氢原子转移/氧化剂捕获自由基过程的非活化烯烃与溶剂用量或试剂用量的腈类化合物发生氧化加氢酰胺化反应,能以高区域选择性得到一系列α-叔酰胺类衍生物。该策略将CoSalen催化剂和绿色氧化剂臭氧结合,成功解决了叔烷基自由基难被捕获的难题。该成果发表在Nat. Commun.上(DOI: 10.1038/s41467-021-22373-z)中国化工网okmart.com

α-叔胺和α-叔酰胺类衍生物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中(Fig. 1a),同时,通过在α-叔胺和α-叔酰胺类衍生物的C-N键两端引入取代基可以改善其亲脂性和代谢稳定性,这对于药物修饰具有重要意义。α-叔胺类衍生物的合成方法主要包括碳亲核试剂与酮亚胺的亲核反应、分子内转化以及自由基胺化。通过上述方法得到的α-叔胺类衍生物再经过多步反应转化为α-叔酰胺类衍生物。考虑到α-叔酰胺类衍生物复杂的合成步骤,开发新的一步合成α-叔酰胺类衍生物的方法迫在眉睫。

叔烷基正离子与腈类化合物发生的Ritter-型酰胺反应可以有效地解决反应步骤冗杂的问题(Fig. 1b)。但该类反应往往需要强Brønsted酸、强Lewis酸或氧化剂活化底物且存在底物范围局限、区域选择性不高、需要使用溶剂用量的腈亲核试剂等局限,这大大的限制了反应的应用潜力。基于上述背景研究,北京大学朱戎研究员团队报道了依次经历氢原子转移/氧化剂捕获自由基过程的非活化烯烃与溶剂用量或试剂用量的腈类化合物发生氧化加氢酰胺化反应,能以高区域选择性得到一系列α-叔酰胺类衍生物(Fig. 1c)。该策略将CoSalen催化剂和绿色氧化剂臭氧结合,成功解决了叔烷基自由基难被捕获的难题。

北京大学朱戎研究员团队Nat. Commun.: 钴催化的氧化加氢酰胺化反应,能以高区域选择性得到α-叔酰胺类衍生物 中国橡胶网,zimite.com

(图片来源:Nat. Commun.)

作者以2-甲基十二烷基-1-烯2a为模板底物,通过对催化剂、氢源以及添加物等条件进行筛选,确定最优条件为(Fig. 2):10 mol% CoSalen络合物(1a)为催化剂,4.0 eq. 四甲基二硅氧烷(TMDSO)作为氢源,2.0 eq. 臭氧(Oxone)为氧化剂,1.1 eq. H2O为添加物,CH3CN为溶剂,在室温条件下反应18 h,反应最终能以97%的收率得到产物3a。为了证明催化剂、硅烷以及H2O在反应中起的作用,作者进行了一系列控制实验(entries 7-9)。标准条件下不加入硅烷,Co-介导的环氧化反应能发生并以10%的收率得到恶唑啉6。该结果表明硅烷将氢原子转移到氧化钴中间体的过程非常快,从而避免了氧原子的转移。在无水条件下,反应中只能生成异构化产物。此外,若用KHSO4代替臭氧,反应中既无异构化产物生成,也无酰胺产物生成。


为了证明反应的应用潜力,作者对底物的底物范围进行了考察(Fig. 3)。1,1-二烷基取代、环状三取代烯烃的烯烃、末端烯烃、四取代烯烃、二烯、含叔醇、弱苄基C-H键的芳烃、羧酸等官能团取代、含缩酮、N-Boc等对酸敏感的保护基取代以及含酮、环氧、五元和六元杂环的烯烃均能较好的适应反应条件,并以良好至优秀的收率得到高区域选择性的相应产物。但单烷基取代烯烃的反应产物较杂以及非环状三取代烯烃不反应。此外,其它条件不变,将腈溶剂改成2-5 eq.的腈类化合物和二氯甲烷溶剂,反应也能正常进行。各种烷基、芳基和杂芳基取代的腈类化合物均能用于加氢酰胺化反应,但非环状烯烃仍然只能转化为相应的异构化产物。


为了证明反应的应用潜力,作者进行了克级反应和衍生化反应(Fig. 4)。将2i扩大至15.4 mmol,反应能以65%的收率得到α-叔酰胺类衍生物3i。在碱性条件下,3i能转化为Rho kinase抑制剂的关键中间体8。


为了阐明反应机理,作者进行了一系列氘标记实验(Fig. 5)。标准条件下,用PhSiD3代替TMDSO,作者发现有127%的氘嵌入到产物3u的C(a, a')位上(Fig. 5a)。这个结果说明硅烷作为氢源用于氢原子转移过程中。当反应中加入过量的D2O时,反应产物为乙酰胺3w和异构化的烯烃4w,未检测到氘代产物(Fig. 5b)。然后,作者将2w-d4和2c同时加入反应中,反应中有大量烯烃异构体4w和少量氘代酰胺产物3c生成(Fig. 5c)。这表明2w-d4发生HAT-型异构化产生的Co-D中间体参与了反应。紧接着,作者监测了腈类化合物的用量与3w’/4w收率比的关系(Fig. 5d)。从图中可以看出,腈类化合物的浓度与3w’/4w收率比呈正相关。这说明尽管存在HAT-型异构化,但酰胺产物3w’和异构化产物4w很大一部分来自于共同的中间体。此外,作者扩大了底物范围(Fig. 5e)。在最优反应条件下,氮亲核试剂和氧亲核试剂可以发生分子内环化反应,并以良好的收率得到N-保护的氮杂戊环以及氮杂环庚醇。


基于上述反应结果,作者提出可能的机理(Fig. 6):过硫酸盐作为二电子氧化剂用于Co(III)-OH中间体9和阳离子Co(III)络合物10的转移。中间体9可与硅烷作用生成Co-H中间体11,然后以可逆的方式与烯烃2发生氢原子转移过程,生成叔烷基自由基中间体12。12可被捕获转化为有机钴中间体13。在阳离子中间体10的影响下,13的氧化过程中会发生自由基-极性交叉反应,生成相应的有机钴(IV)中间体14。最后,在水的存在下,14和腈类化合物反应生成相应的酰胺化产物。其中,烯烃的异构化产物既可通过自由基12的氢原子转移过程得到,又可以通过有机钴(IV)中间体14的去质子化过程得到。


小结:北京大学朱戎研究员团队报道了依次经历氢原子转移/氧化剂捕获自由基过程的非活化烯烃与溶剂用量或试剂用量的腈类化合物发生氧化加氢酰胺化反应,能以高区域选择性得到一系列α-叔酰胺类衍生物。该策略将CoSalen催化剂和绿色氧化剂臭氧结合,成功解决了叔烷基自由基难被捕获的难题。


标签:化工应用技术中心今日头条聚合物生物化学塑料
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